创业邦（ID：ichuangyebang）原创

作家丨王艺

裁剪丨海腰

图源丨图虫创意

“当今许多东说念主王人打这个针减肥。每周打一次，一个月4000多块，跟找一个健身私教的价格也差未几，还无须果真健身。打这个针的东说念主基本王人瘦下来了，成果卓绝彰着。”

“这个针”即是Wegovy，即诺德诺德的司好意思格鲁肽。马斯克曾经发推称，靠打Wegovy瘦下来18斤。

Gila monster，汉文等闲译作希拉毒蜥，是海外一些蜥蜴衍生心疼者的终极梦念念。希拉毒蜥食量惊东说念主，一次不错吃下自体魄重一半分量的食品。

从希拉毒蜥的毒液中索要的Exendin-4，看成贸易化类GLP-1药物的“发源”，正在匡助东说念主类结束一直以来的梦念念：像希拉毒蜥那样，胡吃海塞且不胖。

马斯克减肥前后对比图

GLP-1的发源

1971年，科学家从小肠粘膜均分离出第一种肠促胰岛素，他们发现这种激素不仅不错促进胰岛素分泌，更是具有葡萄糖依赖性，只好当血糖升高时，才气促进胰岛素的分泌。也因此，这种肠促胰岛素被定名为葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），东说念主类在进食后从肠说念中检测出胰岛素升高的气候也被称为肠促胰岛素效应。

GIP虽好，但它并弗成刺激2型糖尿病患者的胰岛素分泌。于是，1985年，科学家从肠说念黏膜均分离索要出了第二种肠促胰岛素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1），它是一种由胰高血糖素糖原衍生出来的一种肽类激素，主要由肠说念和脑干产生，它也具有葡萄糖依赖性，和GIP沿路共同产生肠促胰岛素效应。

GLP-1作用于GLP-1R靶点，该靶点踱步在胰腺（α细胞、β细胞）、核心神经系统、胃肠说念及心血管等多个组织中，胰岛素β细胞中的GLP-1R激活时会刺激胰岛素分泌、扼制胰岛α细胞开释胰高血糖素、裁减餐后血糖，同期还能减缓胃排空，扼制食欲，从而起到降糖、减肥的作用。

GLP-1很快就在临床参谋中说明了坚贞的抗糖尿病作用。

关联词，由于GLP-1在东说念主体内的半衰期极短，分泌2-3分钟后就会被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性赐与GLP-1，也不异很快会被DPP4降解。于是东说念主们想象了二肽基肽酶扼制剂，它不错裁减GLP-1在体内的降解，从而达到降糖作用。

1992年，内分泌学行家John Eng博士从希拉毒蜥（Gila Monster）的毒液中发现了一种新因素，将其定名为Exendin-4。

Exendin-4跟GLP-1的性质很像，简略刺激胰岛素的分泌，且降解速率比GLP-1慢得多。

1996年，John Eng博士与Amylin公司达成了合营左券，随后Amylin与礼来（Eli Lilly）达成了共同研发左券，推出了艾塞那肽（Exenatide/ BYETTA），于2005年赢得了FDA批准，成为了GLP-1访佛物的开创新药（First-in-class），用于2型糖尿病的扶助治愈。

随后，利拉鲁肽（Liraglutide）、贝那鲁肽（由仁会生物研发）、度拉糖肽（Dulaglutide）、司好意思格鲁肽（Semaglutide）等GLP-1受体振奋剂先后头市。

图源：图虫创意

双子星座

在“神药”司好意思格鲁肽出现之前，GLP-1领域的主要降糖药物是利拉鲁肽和度拉糖肽。而这两款药背后的研发者，是GLP-1领域研发实力最隆起的两大巨头——诺和诺德和礼来。

利拉鲁肽是诺和诺德的科学家们通过将GLP-1与白卵白市欢研发出来的药物，它到手结束了“违反DPP-4降解”，在东说念主体内的半衰期达到了13小时傍边，不错每天给药一次。

尽管利拉鲁肽有着诸多优点，关联词其逐日一次的频率过于每每。

竞争敌手礼来看到了这一冲破口，于是他们通过将GLP-1访佛物偶联到lgG4-Fc（东说念主免疫球卵白G4 Fc片断）上，得到了度拉糖肽，结束了每周一次的给药。度拉糖肽的降糖成果和利拉鲁肽不相凹凸，关联词在减重成果上却不如利拉鲁肽，这亦然它莫得恳求减肥稳当症的原因。

在度拉糖肽面世之后，诺和诺德积极迎战。

他们通过引入PEG基团、并在脂肪链端引入至极羧基的模式，研发出了司好意思格鲁肽。

司好意思格鲁肽不仅结束了每周一次给药，其68周降体重的成果更是达到了12.7kg（12.4%），还具有彰着的心血管及肾脏获益疗效。在很长一段时辰之内，司好意思格鲁肽被以为是GLP-1赛说念，以至2型糖尿病和减肥赛说念的终极产物。

面临“神药”司好意思格鲁肽的压力，礼来运行了大反击。

2018年之前，成例的GLP-1受体振奋剂王人是作用于GLP-1R（GLP-1 Receptor，GLP-1受体）这个单一的靶点，能弗成在GLP-1R之余，再找到一个靶点和GLP-1R共同施展作用，让降糖减肥的作用最大化呢？

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最终，利来找到了GIPR靶点（GIP Receptor，简称GIPR）。

前文中提到，肠促胰岛素主要包含葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）和胰高血糖素样肽（GLP-1），这两种激素王人具有葡萄糖依赖性，共同产生肠促胰岛素效应。

GLP-1受体振奋剂在治愈2型糖尿病的领域取得了宽敞到手，关联词GIP受体振奋剂在很长一段时辰内却无东说念主问津。其华夏因不仅与GIP受体振奋剂会刺激胰高血糖素分泌使得血糖升高联系，更因为其时的参谋以为，GIPR会胜利作用于脂肪组织导致发胖。

关联词，当这一受体与GLP-1R市欢施展作用，奇妙的气候发生了。

礼来的参谋发现，当单用GIP受体振奋剂时，新2NBA官网胰高血糖素对β细胞的肠促胰岛素作用不错裁减血糖；当GIP受体振奋剂与GLP－1受体振奋剂合用时，可在消弱体重方面产生相加或协同作用。

由此，礼来研发出了替尔泊肽（Tirzepatide），这是一种作用于GLP-1R和GIPR双靶点的药物，通过激活GLP-1R和GIPR达到适度血糖、调举座重的沟通。

2019年底，礼来对替尔泊肽进行了的SURMOUNT-1三期临床历练。

驱散显现，在2539名受试者中，每周一次给药5mg的受试者第72周的体重平均裁减了15%；每周一次给药10mg的受试者体重平均裁减了19.5%；每周一次给药15mg的受试者体重平均裁减了20.9%，而劝慰剂组的受试者体重平均裁减了3.1%。

图片来源：NEJM 《Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity》

确凿无缺的临床历练驱散让礼来时不可失，又开展了与司好意思格鲁肽的头仇敌临床历练。

驱散显现，替尔泊肽10mg和15mg与司好意思格鲁肽2mg比拟，受试者的体重有更彰着的裁减。本年四月，礼来又公布了替尔泊肽针对痴肥症的3期临床 SURMOUNT-2历练，驱散显现，15mg高剂量替尔泊肽在72周结束15.7%的减重成果，即在基线100.7kg的体重下减重15.6kg。

2022年5月13日，替尔泊肽被FDA批准上市。在扶助饮食和通顺的同期，Tirzepatide每周仅需打针一次，就不错改善成东说念主2型糖尿病 （T2DM） 患者的血糖适度。也因此，替尔泊肽药物Mounjaro一上市就在好意思国走红，其火爆程度以至逾越了诺和诺德用于减肥的Wegovy。

这还没完，在刚刚收尾的ADA2023年会上，礼来更是祭出大杀器——他们崇敬公布了其GCGR/GIPR/GLP-1R三重振奋剂Retatrutide。该振奋剂作用于GCGR、GIPR、GLP-1R三个靶点之上，简略结束比原有双靶点振奋剂更强的减肥成果。

最新的临床参谋论文显现，在48周的治愈时辰内，GCGR/GIPR/GLP-1R三重振奋剂Retatrutide在每周12mg的剂量治愈下，匡助痴肥者体重消弱了24.2%，这是迄今为止药物减肥结束的最佳成果。

图片来源：ADA 2023

在公布减肥成果数据除外，礼来还公布了Retatrutide对NASH(非乙醇性脂肪肝)的治愈数据：驱散显现，Retatrutide在8mg和12mg治愈剂量下，患者平均相对肝脏减脂率大于80%，减脂率大于等于70%的患者占比逾越80%，48周时逾越85%的患者肝脏脂肪变性隐没。

除了针剂，在口服领域，礼来与诺和诺德也一直在角逐。

当天，题主涂了妈妈送给她的口红上班，结果同事看到后，突然冒出一句“不要买杂牌口红。”

本年5月22日，诺和诺德公布了其口服司好意思格鲁肽药物OASIS 1期临床历练的数据。驱散显现，从历练药物角度（系数患者均坚捏收受司好意思格鲁肽50mg片剂治愈）评估时，患者的平均基线体重为105.4kg。收受治愈68周之后，司好意思格鲁肽50mg组患者的体重消弱17.4%，而劝慰剂组患者的体重则消弱1.8%。

礼来则出头出头，在6月23日发公布了首款口服非肽GLP-1受体振奋剂，并在《新英格兰医学杂志》上发表了2期临床历练的驱散。

数据显现，在26周分袂给药12mg、24mg、36mg和45mg的受试者中，体重消弱的范围是8.6%（9.0 公斤）到 12.6%（13.3 公斤），而劝慰剂则为 2.0%（2.1 公斤）；而在36周的受试者中，体重消弱的范围则是9.4%（ 9.8 公斤）至 14.7%（或 15.4 公斤），而劝慰剂则为 2.3%（2.4公斤）。

在礼来与诺和诺德除外，繁多著名药企也在纷繁布局这一赛说念。

如故下场的包括辉瑞、阿斯利康、赛诺菲、勃林格殷格翰等。

国内武备竞赛

在国内，GLP-1领域的武备竞赛也在各大药企之间紧锣密饱读地进行着。

现时在国内，布局生物访佛药有华东医药、丽珠医药、联邦制药等；自研创新药过程较快的有银诺医药、先为达生物、隆运华宁、恒瑞医药、甘李医药等。

国内入局了GLP-1赛说念的药企近二十家，包括东阳光药业、豪森药业、甘李药业、石药集团、通化东宝药业、方正制药、和泽医药、联邦制药、恒瑞医药、华东医药、信达生物、先为达生物等。

丁香园insight数据库显现，现时国内如故有120款GLP-1类新药参预临床阶段，从神气讲演数目来看，近三年临床讲演数目处于爆发期。

卓绝是本年，适度现时如故讲演了18款药物，比旧年全年的王人要多。而在因素类别方面，多肽类药物仍然占大大宗。

图片来源：丁香园insight数据库

7月4日，华东医药发布公告称，其全资子公司中好意思华东收到国度药品监督惩办局（NMPA）核准签发的《药品注册文凭》，由中好意思华东讲演的利拉鲁肽打针液（商品名：利鲁平）用于痴肥或超重稳当症的上市许可恳求赢得批准，成为国内首家在GLP-1扼制剂领域获批减重稳当症的企业。

而在本年3月，适用于成东说念主2型糖尿病的利鲁平已赢得国度药监局批准上市，成为首款获批上市的国产利拉鲁肽打针液。

信达生物则率先推出了作用于GLP-1R和GCGR的双受体振奋剂。

现时，信达生物与礼来合营研发的玛仕度肽的 2 型糖尿病和痴肥症稳当均已鼓励到3期临床。

信达生物暗示，展望在 2023 年末至 2024 岁首就将提交玛仕度肽上市恳求。

在信达公布玛仕度肽后，华东医药不甘后来，也运行参谋多重靶点的GLP-1药物。

北海茶客参谋团队分析师对创业邦暗示，现时来看，他们更看好国内长效GLP-1和口服小分子药物的研发。

因为长效GLP-1药物只需每周一次给药，而口服类药物患者的医从性更强。

在减肥稳当症领域，他们更看好信达生物的玛仕度肽，因为这是现时国内少有的，在过程和疗效方面王人比较开首的药物。

毫无疑问，GLP-1类药物是创新性的减肥药物。翌日将怎么发展，咱们拭目而待。